包装密封完整性检漏仪(真空质量提取法)

产品介绍

包装密封完整性检漏仪(真空质量提取法) 

 包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。本技术指南主要适用于化学药品注射剂包装系统。注射剂的包装系统应能保持产品内容物完整，同时防止微生物侵入。

    包装系统密封性( package integrity ) ，又称容器密封完整性( container - closure integrity)，是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。包装系统密封性检查( package integritytest)，或称为容器密封完整性检查( container - closure integrity test,CCIT)，是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。

    本技术指南主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂包装系统密封性检查方法的选择和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

二、总体考虑

注射剂包装系统的泄漏类型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）药品逸出或外部液体/固体的侵入;

3)顶空气体含量改变，例如，顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。

注射剂包装系统密封性质量要求可分为:

1)需维持无菌和产品组分含量，无需维持顶空气体;

2)需维持无菌、产品组分含量和顶空气体;

3）要求维持无菌的多剂量包装，即包装被打开后，防止药品使用过程中微生物侵入和药品的泄漏。

应根据产品特点开展注射剂包装系统密封性的相关研究。

注射剂包装系统密封性符合要求,通常是指包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试。广泛意义指不存在任何影响药品质量的泄漏。基于科学研究和风险评估，应考虑包装组成和装配、产品内容物以及产品在其生命周期中可能暴露的环境等确定最大允许泄漏限度。如果一个包装系统的泄漏不超过其最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），则认为该包装系统密封性良好。

包装系统密封性研究开始于产品的开发阶段，并持续贯穿整个产品生命周期。(1）在产品开发初期应进行包装密封系统设计选择和质量控制，包括包装组件系统来源、物理指标、部件尺寸、匹配性等;（2）产品工艺的开发，注意对与密封性相关的关键工艺步骤和关键工艺参数进行研究和控制;(3）密封性检查方法的开发和验证，关注方法选择及灵敏度，方法需进行合理验证;(4)稳定性初期和末期外其他时间点可采用包装系统密封性测试作为无菌检查的替代;(5）商业化生产中建立包装系统密封性的检查和控制措施，注意收集和积累泄漏和密封性测试数据，有益于发现和规避损害包装密封性的操作偏离;(6)药品上市后变更可能影响包装密封性时,应考虑对其包装系统密封性进行再评估和再验证。

三、包装系统密封性研究验证及生命周期的管理

1、包装密封系统的设计选择

产品包装的设计选择应基于注射剂的质量需求(如产品的无菌性和顶空气体

的维持），考虑产品内容物、生产工艺、稳定性需求、储存和分发环境、产品最终使用方式等。确定包装形式，选择包装组件，并建立严格的物理指标，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制标准。

2、产品工艺开发及验证

产品工艺开发阶段需关注影响包装密封性的关键因素，如关键步骤、工艺条件、生产线及该包装系统的历史经验。

注射剂包装系统的密封性应当经过验证，为提供在严格条件下密封完整性的证据，验证样品通常模拟工艺最差条件进行生产。检测样品应包括模拟最差工艺条件下生产的样品，还要考虑产品的储运、使用等对包装系统密封性的影响。包装开发和后续验证的目的是保证采用可靠的工艺，在规定的运行参数下，持续生产出质量可靠、包装符合要求的产品。

3、包装密封性检查方法的选择

包装密封性检查应考虑包装的类型、预期控制要求，根据药品自身特点、生产工艺和药品生命周期的不同阶段，结合检查方法的灵敏度和适用性等，基于风险评估，选择适宜的密封性检查方法。

密封性检查方法分为确定性方法和概率性方法两大类。下表列举了常用的密封性检查方法供参考:

   包装密封完整性检漏仪(真空质量提取法)  参考国内外相关指导原则给出了气体泄漏率和相对应的泄漏孔径尺寸的数据，对应关系在理论上是大致相当，而非绝对。具体数值会随产品包装、检测仪器、检测方法参数和测试样品制备等不同而变化。

气体泄漏率与泄漏孔径尺寸关系

    密封性检查方法优选能检测出产品最大允许泄漏限度的确定性方法，并对方法的灵敏度等进行验证。如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄漏限度水平或产品最大允许泄漏限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。

密封性检查方法需进行适当的方法学验证。重点关注方法灵敏度的考察，灵敏度是指方法能够可靠检测的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏风险与泄漏孔隙类型/尺寸之间的关系，进而明确检测方法的检出能力。通过挑战性重复测试存在和不存在泄漏缺陷的包装确认方法灵敏度。

方法验证需设立阴性及阳性对照样品。阴性对照系指不存在已知泄漏孔隙的包装容器，而阳性对照系指采用激光打孔、微管/毛细管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包装容器。概率性检测方法（如微生物挑战法、色水法等）验证时，采用多个不同孔隙尺寸的阳性对照样品,对明确检出概率与泄漏孔隙尺寸间的关系尤为重要。阴性和阳性对照品可采用正常工艺处理的组件，按待测产品的典型方式进行组装。

用于验证的包装样品批次和数量主要基于包装产品的复杂性、产品的质量需求和生产商之前的经验积累，根据风险评估结果制定。

我们公司生产的MLT-V100微泄露无损密封性测试仪，想了解更多的检测仪器，请随时致电我们！

通过一致性评价对于药企来说至关重要，短期来说，将影响药品的生产和销售。长期来看，将严重影响到企业的生存和发展。国家药监局规定：通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《中国上市药品目录集》；对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。因此，对于每一个药品品种，药企需要对一致性评价认真对待和执行，才能提高该品种药品的竞争力和*。

如何加强通过一致性评价品种的监管，避免一致性评价成为“一次性评价"？

答：药品监管部门对通过一致性评价的品种加强监管，已经通过一致性评价的药品将纳入下一年度国家药品抽检计划，对相关企业加大监督检查力度。

国家药监局正在组织制定有关规定，规范药品制剂原料药、药用辅料、药包材的变更管理。

目前一致性评价不能按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）规定时限完成，国家药监局对工作时限进行调整的原因是什么？

答：一是对基本药物品种的一致性评价工作与基本药物目录动态调整工作联动推进。《国家基本药物目录（2018年版）》已于2018年11月1日施行，对旧版目录品种作了较大调整，基本药物目录已建立动态调整机制，通过一致性评价的品种优先纳入目录，未通过一致性评价的品种将逐步调出目录。

二是一致性评价工作在我国全面推进过程中，面临着提升科学认知，以及参比制剂选择、评价方法确定、临床试验资源不足等诸多挑战。其中所发现的技术问题需要加以科学评估，逐步研究解决。基本药物是一致性评价工作的重点，对于保障公众用药具有重要意义。在基药品种中，约有180余个品种为低价药，例如氨苯砜片、地塞米松片、巯嘌呤片等，其中部分品种为临床必需、市场短缺用药。保障基本药物可及性，事关公众临床用药基本需求，需要一致性评价政策的积极配合，并作出相应调整。

监管部门进行了认真研究，充分听取和征求了医药企业、行业协会、医学药学专家，以及工业和信息化部、国家卫生健康委、国家医保局等部门的意见。各界一致认为，要坚定不移科学推进一致性评价，从实际出发，对一致性评价工作的要求作适当调整和进一步明确。